FDA podeljuje pospešeno odobritev dostarlimab-gxly za dMMR napredne solidne tumorje

Uprava za hrano in zdravila je 17. avgusta 2021 podelila pospešeno odobritev dostarlimab-gxly (Jemperli, GlaxoSmithKline LLC) za odrasle bolnike s ponavljajočimi se ali napredovalimi solidnimi tumorji s pomanjkanjem popravljanja neskladnosti (dMMR). Kot je bilo ugotovljeno s testom, ki ga je odobrila FDA, so le ti napredovali med ali po predhodnem zdravljenju in niso imeli zadovoljivih alternativnih možnosti zdravljenja.

Dostarlimab je PD1 zaviralec imunih kontrolnih točk - poljudno mu pravimo imunoterapija. Imunoterapija je zelo široko področje in pomeni zdravljenje z zdravili, ki delujejo na imuniteto oz. imunske celice. Tukaj spadajo različne skupine bioloških zdravil - CAR-T terapija, in podobno.

Neoadjuvantna kemoterapija in obsevanje, ki ji sledi kirurška resekcija rektuma, je standardno zdravljenje lokalno napredovalega raka danke. Ker se kolorektalni rak s pomanjkanjem popravljanja neusklajenosti odziva na blokado v kontekstu metastatske bolezni, je bila domneva študije, da bi bila blokada kontrolne točke lahko učinkovita pri bolnikih z lokalno napredovalim rakom danke, ki je pomanjkljiv po neusklajenosti.

Kaj je Dostarlimab, zdravilo, ki se uporablja v preskušanju zdravljenja raka?

Dostarlimab je monoklonsko protitelo, ki se uporablja za boj proti raku. Dostarlimab je bil prvič odobren v Združenih državah za uporabo zdravljenja raka v začetku leta 2021.

Kaj so monoklonska protitelesa?

Monoklonska protitelesa, kot je dostarlimab, so laboratorijsko izdelana protitelesa za boj proti specifičnim boleznim. Izraz je postal bolj znan v zadnjih dveh letih, ko so se pojavila številna monoklonska protitelesa za zdravljenje COVID-19.

Dostarlimab je posebej zasnovan za blokiranje določenega proteina, ki je vključen v rakave celice, imenovanega PD-1.

V preskušanju Memorial Sloan Kettering z rakom rektuma so imeli vsi tumorji bolnikov tudi značilnost, znano kot 'pomanjkanje popravljanja neskladnosti'.

''Dostarlimab je registriran za zdravljenje napredovalega raka endometrija, ki ima lastnosti visoke mikrosatelitske nestabilnosti (pomeni gre za visoko imunogene tumorje), po progresu na platino in odobren s strani FDA in Evropske Agencije za zdravila, vendar ga v Sloveniji še nimamo na voljo,'' nam je zaupala doc. dr. Tanja Mesti, dr. med., specialist internist onkolog iz Sektorja internistične onkologije. ''Zaviralce imunih kontrolnih točk (CTLA, PD1 in PDL1) uporabljamo že nekaj let na Onkološkem Inštitutu, imamo na volja ipilimumab, cemiplimab, pembrolizumab, nivolumab, durvalumab, atezolizumab, ki jih uporabljamo pri napredovalih in razsejanih kožnih rakih (vključno z melanomo) in vseh solidnih rakih, ki so visoko imunogeni (visoko miskrosatelitsko nestabilni ali visoko izražajo PDL1).''

Kaj pa ostale oblike raka? Kako učinkovito je zdravljenje? ''Pri določenih rakih jih uporabljamo tudi neoadjuvantno (cilj zmanjšanja bremena bolezi in posledično operacija v zdravo) ali adjuvantno (pooperativno, tam kjer so visoko rizični dejavniki za ponovitev) - z namenom ozdravitve in to je področje, kjer zaviralci kontrolnih točk bodo še posebej zaželjeni in se bodo uporabljali. Učinkovitost, odgovor, trajanje odgovora, splošni benefit, prenašanje ter profil neželjenih učinkov (rečemo jim imunogeno povzročeni stranski sopojavi - ko pride do premočnega odziva imunega sistema) so boljši, kot pri zdravljenju s kemoterapijo pri bolnikih z imunogenimi raki (ne moremo jih uporabljati pri vseh solidnih rakih),'' zaključuje doc. dr. Tanja Mesti, dr. med., specialist internist onkolog iz Sektorja internistične onkologije. 

Kaj razkriva študija?

Skupno 12 bolnikov je zaključilo zdravljenje z dostarlimabom. Podvrženi so bili vsaj 6-mesečnemu spremljanju. Vseh 12 bolnikov je imelo klinični popoln odziv, brez znakov tumorja na slikanju z magnetno resonanco, 18F-fluorodeoksiglukozno-pozitronsko emisijsko tomografijo, endoskopsko oceno, digitalni rektalni pregled ali biopsijo. V času tega poročila noben bolnik ni prejel kemoradioterapije ali bil operiran, med spremljanjem (razpon od 6 do 25 mesecev) pa niso poročali o primerih napredovanja ali ponovitve. O neželenih učinkih stopnje 3 ali višje niso poročali.

Lokalno napredoval rak danke s pomanjkanjem popravila neskladnosti je bil zelo občutljiv na blokado PD-1 z enim sredstvom. Za oceno trajanja odziva je potrebno daljše spremljanje. 

Kakšne metode so bile uporabljene v študiji?

Začeli so s prospektivno študijo 2. faze, v kateri so bolnikom z adenokarcinomom rektuma II ali III stopnje s pomanjkanjem popravljanja neusklajenosti dajali dostarlimab, monoklonsko protitelo proti PD-1, vsake 3 tedne 6 mesecev. Temu zdravljenju naj bi sledila standardna kemoradioterapija in operacija. Bolniki, ki so imeli klinično popoln odziv po zaključku zdravljenja z dostarlimabom, bi nadaljevali brez kemoradioterapije in kirurškega posega. Primarne končne točke so trajni klinični popolni odziv 12 mesecev po zaključku zdravljenja z dostarlimabom ali patološki popoln odziv po zaključku zdravljenja z dostarlimabom s kemoradioterapijo ali brez nje in celoten odziv na neoadjuvantno zdravljenje z dostarlimabom s kemoradioterapijo ali brez nje. Učinkovitost dostarlimaba so ovrednotili v GARNET Trial (NCT02715284), nerandomiziranem, multicentričnem, odprtem, večkohortnem preskušanju. 

Kakšni so torej obeti?

Zdi se, da je zelo obetaven preboj pri zdravljenju raka danke, majhno preskušanje zdravil, opravljeno v ZDA, pokazalo, da je pri vsakem bolniku, zdravljenem v poskusu, rak uspešno šel v remisijo.

Dano zdravilo, imenovano dostarlimab je zdravilo za imunoterapijo, ki se uporablja pri zdravljenju raka endometrija, vendar je bila to prva klinična raziskava, za katero je potrebno omeniti, da je bila v drugi fazi - torej fazi preizkušanja. 

Zgodnji rezultati, o katerih so poročali do zdaj, kažejo, da je presenetljivo učinkovit, pri čemer raziskovalna skupina pravi, da je uspešna remisija raka, ki jo opazimo pri vsakem preskušanem bolniku, za intervencijo z zdravili proti raku brez primere.

''Verjamem, da se je to zgodilo prvič v zgodovini raka,'' je povedal onkolog Luis Diaz Jr. iz Memorial Sloan Kettering Cancer Center , ki poroča o rezultatih.

Omeniti velja, da so bili pozitivni rezultati do zdaj opaženi le pri 12 bolnikih (preskušanje je v teku), od katerih so vsi imeli tumorje z genetskimi mutacijami, imenovanimi pomanjkanje popravljanja neskladnosti (MMRd), opažene v podskupini približno 5-10 odstotkov bolnikov z rakom danke.

Bolniki s takšnimi tumorji so po navadi manj odzivni na kemoterapijo in obsevanje, kar povečuje potrebo po kirurški odstranitvi njihovih tumorjev. Vendar pa lahko mutacije MMRd naredijo rakave celice bolj ranljive za imunski odziv, še posebej ga podpira imunoterapevtsko sredstvo - v tem primeru zaviralec kontrolne točke, ki sprošča omejitve na imunske celice, tako da lahko učinkoviteje uničijo rakave celice.

Po mnenju strokovnjakov popoln klinični odziv na zdravljenje ni nadomestek za dolgoročno obvladovanje raka, saj čeprav imajo lahko zaviralci kontrolnih točk, kot je dostarlimab, učinke, ki trajajo več let, se na splošno pričakuje, da se bo ponovna rast raka še vedno pojavila pri manjšini bolnikov, kjer so tumorji, ki se zdravijo neoperativno, kaj šele s takšnim eksperimentalnim zdravljenjem.

"Zelo malo je znanega o času, ki je potreben, da ugotovimo, ali je popoln klinični odziv na dostarlimab enak ozdravitvi," pojasnjujejo sodelujoči v študiji in ugotavljajo, da potrebujemo tudi širše replikacijo rezultatov, da se prepričamo o koristih zdravila, ki doslej so opazili le pri manjšini skupini bolnikov s tumorji MMRd. Ali bodo rezultati te majhne študije, izvedene v Memorial Sloan Kettering Cancer Center, posplošeni na širšo populacijo bolnikov z rakom danke, prav tako ni znano.

Ob upoštevanju teh opozoril je še vseeno veliko upanja; raziskovalci že raziskujejo, ali bi njihov edinstven imunoterapevtski pristop lahko pomagal tudi bolnikom z drugimi tumorji, ki imajo MMRd, kot so nekatere vrste raka želodca, prostate in trebušne slinavke.

Viri: The New England Journal of Medicine, nbcnewyork, fda.gov, sciencealert