Odpornost gliv: resen izziv sodobne medicine

Naraščajoča grožnja protiglivične odpornosti predstavlja globalno javnozdravstveno skrb, kot je poudarjeno v nedavnih raziskavah, objavljenih v The Lancet Microbe. Glavni poudarek je na glivi Aspergillus fumigatus, ubikvitarni glivi, ki je prisotna v tleh in razpadli organski snovi po vsem svetu. Čeprav se spore Aspergillus neprestano vdihavajo, običajno ne povzročajo težav.

Vendar pri imunokompromitiranih posameznikih ali tistih z obstoječimi pljučnimi boleznimi lahko ta gliva povzroči invazivne in potencialno smrtonosne okužbe. Svetovna zdravstvena organizacija je Aspergillus fumigatus uvrstila med prioritetne glive, saj se smrtnost pri bolnikih z odpornimi okužbami giblje med 47 % in 88 %, kar kaže na resnost problema in nujnost reševanja te naraščajoče protimikrobne odpornosti v medicini. Raziskava je pokazala ne samo porast odpornosti gliv, ampak tudi pogosto soobstajanje več različnih sevov gliv z različnimi geni odpornosti pri istem bolniku, kar bistveno otežuje terapevtske pristope.

Podrobnejša analiza fenomena odpornosti je bila izvedena v obsežni študiji, ki jo je vodil mikrobiolog Jochem Buil z Medicinskega centra Univerze Radboud na Nizozemskem. Njegova ekipa je analizirala več kot 12.600 vzorcev glive Aspergillus fumigatus, pridobljenih iz pljuč bolnikov v nizozemskih bolnišnicah v zadnjih 30 letih. Presenetljivi rezultati so pokazali, da je približno 2.000 vzorcev vsebovalo mutacije, povezane z odpornostjo na azole, primarni razred protiglivičnih zdravil, ki se uporabljajo za zdravljenje teh okužb. 

Čeprav je večina mutacij spadala v dva dobro znana genetska tipa, je kar 17 % vzorcev kazalo variacije teh mutacij, kar nakazuje na kompleksnost evolucije odpornosti. Nadalje, med skoraj 60 bolniki z invazivnimi okužbami – kar pomeni širjenje gliv iz pljuč v druge dele telesa – jih je bilo 13 odpornih na azole. Kar je še posebej zaskrbljujoče, je dejstvo, da je bilo pri teh 13 bolnikih kar 86 % okuženih z več sevi glive hkrati. Ta poliklonalna narava okužb bistveno otežuje identifikacijo učinkovitih terapij, saj so zdravniki prisiljeni iskati odporne gene, kar je v primeru večkratnih sevov zapleteno, ker se različni sevi lahko odzivajo na različna zdravila. Jochem Buil je izjavil: "To predstavlja težave pri zdravljenju."

Pomemben del azolske odpornosti pri Aspergillus fumigatus izvira iz agrokemije, natančneje iz široke uporabe fungicidov v kmetijstvu. Ti kmetijski fungicidi imajo pogosto enake molekularne tarče kot protiglivična zdravila, ki se uporabljajo v humani medicini. Kmetje jih razpršijo po pridelkih, vključno s pšenico in ječmenom v ZDA, za preprečevanje ali zdravljenje glivičnih bolezni rastlin. Prvi dokumentirani primer azolske odpornosti pri glivi Aspergillus fumigatus je bil zaznan na Nizozemskem, kjer se ti fungicidi pogosto uporabljajo pri gojenju tulipanov. 

Medtem ko glive Aspergillus fumigatus niso primarna tarča teh kmetijskih sredstev, jim izpostavljenost fungicidom omogoča prednost pri razvoju genov odpornosti, pogosto še preden protiglivično zdravilo z enako tarčo sploh pride na trg za klinično uporabo. Profesor Jarrod Fortwendel z Zdravstvenega centra Univerze v Tennesseeju, specialist klinične farmacije, je to poudaril: "Velika težava pri vseh teh glivičnih vrstah je, da nimamo veliko protiglivičnih zdravil." Vendar dodaja, da je vir te odpornosti primarno povezan s kmetijskimi praksami, ki so bile obravnavane v omenjeni študiji. To ustvarja okolje, kjer glive predhodno razvijejo mehanizme za preživetje, kar kasneje ogroža učinkovitost kliničnih terapij.

Dodaten problem pri obvladovanju invazivnih glivičnih okužb predstavlja izredno omejen terapevtski arzenal. Trenutno so za zdravljenje sistemskih glivičnih okužb na voljo le tri glavne skupine protiglivičnih zdravil, vključno z azoli. To je v izrazitem kontrastu z bakterijskimi okužbami, za katere obstaja več deset razredov antibiotikov. Poleg redkosti razredov pa razvoj novih protiglivičnih zdravil naleti na specifične ovire. 

Ena ključnih je genetska sorodnost med človekom in glivami, saj delimo približno polovico svojega genetskega materiala. Posledično so mnoge beljakovine, bistvene za preživetje gliv, enako ključne tudi za človeške celice. To zmanjšuje število varnih tarč za nova protiglivična zdravila, saj bi ta potencialno škodila tudi človeškim celicam. Jarrod Fortwendel, profesor klinične farmacije, opozarja na kritično pomanjkanje možnosti: "Običajno genetske mutacije, ki povzročijo odpornost, ne povzročijo odpornosti le na eno od zdravil, ampak na vse iz razreda, zato izgubite celoten razred zdravil." To dodatno poudarja nujnost inovativnega pristopa k razvoju novih, specifičnih in učinkovitih protiglivičnih učinkovin.

Trend naraščanja glivične odpornosti ni omejen na specifične regije, temveč predstavlja globalen problem, ki se stalno širi. Jarrod Fortwendel potrjuje to razširjenost: "V bistvu povsod, kjer iščemo na zdravila odporne izolate, jih najdemo." Kljub temu da je tveganje za posameznega splošnega prebivalca, da zboli za azolsko odporno okužbo z Aspergillus fumigatus, sorazmerno nizko, kot je izpostavil dr. Arturo Casadevall z Univerze Johns Hopkins. Večinoma te invazivne okužbe prizadenejo imunokompromitirane posameznike in predstavljajo le nekaj tisoč primerov letno v ZDA. 

Toda čeprav so ti posamezni primeri relativno redki, je širša tendenca naraščanja odpornosti gliv na zdravila bistveno bolj zaskrbljujoča. Dr. Casadevall povzema dolgoročni problem: "Organizmi, ki povzročajo bolezni, postajajo bolj odporni na zdravila." Čeprav to ni nujno stanje, kot je bila pandemija COVID-19, se zaveda, da je problem "slabši danes, kot je bil pred petimi, desetimi ali dvajsetimi leti," kar zahteva stalno budnost in strategije za obvladovanje te razvijajoče se grožnje v javnem zdravju.

Globalni porast protiglivične odpornosti, zlasti pri Aspergillus fumigatus, predstavlja večdejavniški in kompleksen izziv za sodobno medicino. Ugotovitve študije jasno kažejo postopno zmanjševanje učinkovitosti azolnih protiglivičnih zdravil in nujno potrebo po razvoju novih terapevtskih strategij ter izboljšanih diagnostičnih metod. 

Problem sega od neposrednih kliničnih zapletov, kot so oteženo prepoznavanje in zdravljenje večkratnih sevov gliv pri enem pacientu, do širših sistemskih vplivov, kot je nenadzorovana raba fungicidov v kmetijstvu, ki neposredno vpliva na selekcijski pritisk in genetsko prilagajanje gliv v naravi. Nezadosten arzenal protiglivičnih zdravil in lastne biološke omejitve pri razvoju novih zdravil dodatno omejujejo terapevtske možnosti. Zato je ključnega pomena, da se okrepi mednarodno sodelovanje, pospešijo raziskave na področju protiglivičnih zdravil in uvedejo strategije za racionalno rabo tako kliničnih protiglivičnih zdravil kot tudi kmetijskih fungicidov, da bi omejili širjenje te odpornosti.

Vir: nbcnews