Prof. dr. Zvezdan Pirtošek: Naslednje desetletje bo verjetno prelomno za razumevanje Parkinsonove bolezni

V središču patofiziologije Parkinsonove bolezni leži napačno zvijanje beljakovine alfa-sinukleina, ki se kopiči v nevronih v obliki Lewyjevih telesc. Dolgo smo verjeli, da so ta telesca neposreden vzrok smrti nevronov, danes pa mnogi domnevajo, da gre verjetno za obrambni poskus celice, kako toksične oligomere izolirati. Ključno vlogo ima sinaptična disfunkcija, ki se pojavi že v zgodnjih fazah bolezni – še preden nevroni v substantiji nigri propadejo. Zato imamo lahko že dolgo pred pojavom tremorja izražene ne-motorične simptome, kot so motnje spanja, depresija ali izguba voha. Alfa-sinuklein se širi po živčnih poteh podobno kot prioni, kar razlaga Braakova kaskada širjenja bolezni od črevesja in vohalnega sistema do možganskega debla in možganske skorje. Razumevanje teh zgodnjih mehanizmov je ključno za prihodnje preventivne terapije, ki bodo usmerjene v zaviranje agregacije in širjenja alfa-sinukleina.

Trenutna klinična klasifikacija Parkinsonove bolezni, ki se opira predvsem na motorične simptome, ne odraža v celoti njene biološke in klinične raznolikosti. V praksi vidimo zelo različne oblike bolezni: nekateri bolniki imajo dolga leta blag tremor, drugi zgodnje kognitivne ali avtonomne motnje. Ti fenotipi se razlikujejo v poteku, odzivu na zdravljenje in prognozi. Zdaj že govorimo o potrebi po biološki klasifikaciji, ki bi temeljila na kombinaciji genetskih, biokemičnih in digitalnih biomarkerjev. Parkinsonova bolezen tako ni ena sama entiteta, temveč sindrom z različnimi mehanizmi in izraznostjo. V prihodnosti bomo zato bolezen definirali po bioloških označevalcih in ne le po klinični sliki, kar bo omogočilo bolj natančno diagnostiko in personalizirano terapijo.

Koncept prodromalne faze je spremenil naše razumevanje Parkinsonove bolezni. Danes vemo, da bolezen poteka več let, preden se pojavijo motorični znaki. Ključni biomarkerji tega obdobja so alfa-sinukleinski "seeding" testi (RT-QuIC, PMCA), ki zaznajo napačno zvite beljakovine v cerebrospinalni tekočini, slini ali koži. Poleg njih so pomembne značilne motnje spanja v fazi REM, izguba voha, MIBG scintigrafija srca in digitalni markerji, ki beležijo subtilne spremembe gibanja ali govora. Kombinacija teh testov omogoča prepoznavanje posameznikov z visoko verjetnostjo razvoja Parkinsonove bolezni, še preden pride do motoričnih simptomov. To odpira povsem nove možnosti za zgodnje posege in morda nekoč tudi za preprečevanje bolezni.

V zgodnjih fazah je Parkinsonova bolezen pogosto napačno prepoznana, saj so simptomi diskretni in heterogeni. Najpogosteje jo zamenjujemo z esencialnim tremorjem ali depresijo, saj se pojavljajo podobni znaki, kot so tresenje, upočasnjenost ali apatija. Pri starejših bolnikih jo lahko zamenjamo z normotenzivnim hidrocefalusom ali atipičnimi parkinsonizmi. Glavni razlog za napake je, da slabo prepoznamo bradikinezijo – najpomembnejši diagnostični znak – in zanemarjamo ne-motorične simptome, kot so motnje spanja in zaprtje. Izkušen nevrolog se zato zanaša na celostno klinično oceno, opazovanje bolnika med gibanjem in na podatek o odzivu na levodopo. Dodatne slikovne metode, kot je DaT-SPECT, pomagajo razločiti Parkinsonovo bolezen od drugih tremornih sindromov.

Povezava med črevesjem in možgani je eno najvznemirljivejših raziskovalnih področij sodobne nevrologije. Pri Parkinsonovi bolezni opažamo spremembe mikrobioma, zlasti zmanjšano raznolikost koristnih bakterij, ki proizvajajo kratkoverižne maščobne kisline. To vpliva na prepustnost črevesne stene in povzroča vnetne spremembe, ki lahko sprožijo napačno zvijanje alfa-sinukleina v enteričnem živčevju prebavnega trakta. Po Braakovi teoriji se patološki sinuklein nato širi po živcu vagusu do možganskega debla. Čeprav so mehanizmi v veliki meri še slabo pojasnjeni, je jasno, da mikrobiom vpliva na imunski odziv in metabolizem dopamina. V prihodnosti bodo raziskave mikrobioma verjetno pomembne pri razvoju preventivnih ali dopolnilnih terapevtskih pristopov.

Levodopa ostaja zlati standard zdravljenja Parkinsonove bolezni, saj je daleč najučinkovitejše zdravilo za izboljšanje motoričnih simptomov. Njeno odkritje v 60. letih je pomenilo pravo revolucijo, ki je bolnikom vrnila gibanje in dostojanstvo. A z leti zdravljenja se pojavijo motorična nihanja (vklopi in izklopi'), prekomerni zgibki (diskinezije) in druge težave, kar nas opozarja, da dopamin ni edina zgodba bolezni. V sodobnem pristopu zato ne govorimo več o "dopaminergični terapiji", temveč o "multimodalnem zdravljenju". To vključuje zdravila, ki uravnavajo presnovo dopamina (inhibitorje MAO-B, COMT), infuzijske terapije (levodopa, apomorfin), pa tudi fizioterapijo, logopedske in kognitivne vaje, psihološko podporo ter urejanje spanja in prehrane. Cilj je vedno bolj individualiziran pristop, ki upošteva bolnikov fenotip, starost, aktivnost in cilje, ne pa zgolj lestvice simptomov.

Čeprav je Parkinsonova bolezen v osnovi klinična diagnoza, nam sodobna tehnologija vse bolj pomaga potrditi ali natančneje opredeliti bolezen. Najbolj uveljavljena metoda je DaT-SPECT, ki z vizualizacijo dopaminskih transporterjev potrdi izgubo dopaminergične inervacije v striatumu. Uporabna je predvsem pri razlikovanju Parkinsonove bolezni od esencialnega tremorja. MRI ima predvsem izključevalno vrednost, a nove tehnike, kot sta neuromelaninski in SWI-MRI, že zaznajo zgodnje spremembe v substantiji nigri. FDG-PET nam pomaga ločiti atipične parkinsonizme, medtem ko MIBG scintigrafija srca razlikuje Parkinsonovo bolezen od atipičnih parkinsonizmov (npr. MSA in PSP). V zadnjem času pridobiva pomen kožna biopsija z dokazom fosforiliranega alfa-sinukleina, kar predstavlja zanimiv most med klinično diagnostiko in biologijo bolezni.

Čeprav večino primerov Parkinsonove bolezni opredeljujemo kot sporadične, genetika ostaja pomemben del zgodbe. Danes poznamo več kot dvajset genov, povezanih s povečanim tveganjem, med njimi LRRK2, GBA1, SNCA in PRKN. Zanimivo je, da mnogi bolniki brez družinske anamneze nosijo mutacije ali poligenske kombinacije, ki vplivajo na fenotip, odziv na zdravljenje in napredovanje bolezni. Mutacije GBA1, na primer, pogosto spremlja hitrejši kognitivni upad, LRRK2 pa bolj benigni potek. Genetsko testiranje zato postaja pomembno orodje ne le za raziskave, ampak tudi za prihodnjo personalizirano medicino. Pričakujemo, da bomo v prihodnjih letih zdravila izbirali glede na genetski profil – tako kot to že počnemo pri onkoloških boleznih.

Nevroinflamacija je dolgo veljala za spremljevalni pojav degeneracije, danes pa jo razumemo kot enega ključnih gonilcev napredovanja Parkinsonove bolezni. Aktivirana mikroglija in astrociti sproščajo vnetne citokine in prostaglandine, ki povzročajo dodatno poškodbo dopaminergičnih nevronov ter s tem pospešujejo propad živčnih mrež. Zanimivo je, da pri številnih bolnikih odkrijemo tudi sistemsko imunsko aktivacijo in avtoprotitelesa proti alfa-sinukleinu. Raziskujejo se številne nove terapevtske strategije, ki ciljajo te mehanizme – od mikroglialnih modulatorjev (CSF1R inhibitorji) do anti-komplementnih zdravil in celo imunoterapije proti patološkemu sinukleinu. Čeprav smo še daleč od klinične uporabe, je jasno, da bo prihodnost zdravljenja usmerjena ne le v dopamin, temveč tudi v uravnavanje vnetnih procesov, ki spremljajo in pospešujejo bolezen.

V zadnjih letih opažamo napredek, vendar zgodnje prepoznavanje ne-motoričnih simptomov v Sloveniji še vedno ni sistematično urejeno. V zdravstvenem sistemu se bolniki pogosto obravnavajo ločeno – depresija pri psihiatru, zaprtje pri gastroenterologu, motnje spanja pri splošnem zdravniku – ne da bi pomislili na možnost začetne Parkinsonove bolezni. V specializiranih nevroloških ambulantah sicer vedno pogosteje uporabljamo presejalne vprašalnike (npr. NMS-Quest), a bi bilo smiselno te pristope razširiti tudi med družinske zdravnike in psihiatre. Zgodnje prepoznavanje bi omogočilo pravočasno napotitev, diagnostiko in edukacijo bolnika. Ne-motorični simptomi so pogosto tisti, ki najbolj zmanjšajo kakovost življenja, zato zaslužijo enako pozornost kot tresenje ali bradikinezija.

Parkinsonova bolezen je daleč več kot motnja gibanja – prizadene telo, um, čustva in družbene odnose. Zato noben zdravnik sam ne zmore zagotoviti celostne obravnave. Interdisciplinarni pristop, v katerega so vključene specializirane medicinske sestre, fizioterapevti, delovni terapevti, logopedi, psihologi, nutricionisti in socialni delavci, je temelj sodobne obravnave. Fizioterapevt pomaga ohranjati amplitudo gibanja, logoped izboljšuje govor in požiranje, psiholog blaži depresijo in anksioznost, nutricionist pa usklajuje prehrano z zdravili. Takšni timi dokazano izboljšujejo kakovost življenja, zmanjšujejo število hospitalizacij in ohranjajo samostojnost. V Sloveniji tovrstni modeli delujejo predvsem v specializiranih centrih, a bi morali postati standard v vseh regijah. Parkinsonova bolezen je življenjska pot, ki jo bolnik lažje prehodi, če ga spremlja usklajen in empatičen tim strokovnjakov.

Vpliv okolja in življenjskega sloga pri Parkinsonovi bolezni postaja vedno bolj prepoznan. Številne epidemiološke raziskave so pokazale, da izpostavljenost pesticidom, topilom in kovinam poveča tveganje za razvoj bolezni, medtem ko redna telesna dejavnost, uživanje kave in čaja ter socialna vključenost delujejo zaščitno. Ključno je, da bolnike spodbujamo k aktivnemu življenjskemu slogu: rednemu gibanju, kakovostnemu spanju, uravnoteženi prehrani in duševni aktivnosti. Vse to vpliva na delovanje dopaminergičnih sistemov in nevroplastičnost. Naša naloga je, da bolnikom pomagamo razumeti, da so dejavni udeleženci v svojem zdravljenju. Parkinsonova bolezen ni zgolj farmakološki izziv – je življenjski projekt, v katerem ima način življenja izjemno moč.

Eksperimentalne terapije, kot so celične transplantacije, genske manipulacije in uporaba matičnih celic, odpirajo novo poglavje v zdravljenju nevrodegenerativnih bolezni – a hkrati sprožajo pomembna etična vprašanja. Pri bolnikih v napredovalih fazah, ki iščejo vsako upanje, je meja med znanostjo in željo po ozdravitvi pogosto zabrisana. Ključna je zato poštena in empatična komunikacija: bolnik mora razumeti, da so te metode še vedno raziskovalne in da dolgoročni učinki niso znani. Enako pomembno je preprečevanje "terapevtskega turizma", kjer bolniki plačujejo za nedokazane posege v tujini. Zdravniki imamo moralno dolžnost, da varujemo ranljive bolnike, hkrati pa podpiramo znanstveni napredek, ki lahko nekoč prinese resničen preboj. Etika in znanost morata hoditi z roko v roki.

Da, med spoloma obstajajo izrazite razlike v poteku Parkinsonove bolezni, kar je dolgo časa ostajalo spregledano. Moški zbolevajo približno dvakrat pogosteje kot ženske, a pri ženskah bolezen pogosto poteka z več bolečinami, distonijami in čustvenimi spremembami. Hormonski vplivi, zlasti estrogeni, verjetno delujejo zaščitno na dopaminergične nevrone in odlagajo začetek bolezni. Po drugi strani ženske pogosteje razvijejo diskinezije, kar je morda povezano z nižjo telesno maso in drugačno farmakokinetiko levodope. V klinični praksi to pomeni, da moramo odmerke, neželene učinke in terapijo prilagajati tudi spolu bolnika. Spolne razlike niso več obrobna tema – so eden ključnih dejavnikov personalizirane medicine prihodnosti.

Naslednje desetletje bo verjetno prelomno za razumevanje Parkinsonove bolezni. Največ obetov prinaša razvoj bioloških označevalcev, predvsem tistih, ki temeljijo na alfa-sinukleinskih "seeding" testih (RT-QuIC, PMCA), pa tudi plazemskih biomarkerjih, genetskih profilih in digitalnih meritvah. Na področju zdravljenja napredujejo genske terapije (npr. LRRK2-inhibitorji, GBA-stabilizatorji) in imunoterapije proti toksičnim oblikam alfa-sinukleina. Regenerativna medicina raziskuje uporabo induciranih pluripotentnih celic za nadomestitev izgubljenih dopaminergičnih nevronov. Velik potencial imajo tudi algoritmi umetne inteligence, ki bodo omogočili spremljanje bolezni in prilagajanje zdravljenja v realnem času. Parkinsonova bolezen se bo iz enotne diagnoze preoblikovala v skupino različnih, biološko opredeljenih bolezni – kar bo odprlo vrata pravi personalizirani terapiji.

Nevrodegenerativne bolezni – Parkinsonova, Alzheimerjeva, Huntingtonova in številne druge – so v določenem smislu bolezni časa. Časa, ki se kopiči v možganih in postopno spreminja njihove procese, ritme in sposobnost obnavljanja. Danes dobro poznamo mehanizme nevrodegenerativnih bolezni: vemo, kako nastajajo napačno zvite beljakovine, kako propadajo sinapse in mreže, kako se aktivira vnetje. Toda pravega vzroka še ne poznamo. Zakaj se pri nekaterih ljudeh ti procesi sprožijo, pri drugih pa ne, ostaja ključno vprašanje. Zato so nevrodegenerativne bolezni izziv ne le za nevroznanstvenike in klinike, temveč za celotno družbo. Njihov pomen presega medicino – dotikajo se vprašanj staranja, etike, dolgotrajne oskrbe, pa tudi solidarnosti in odnosa do ranljivosti. So opomnik, da se moramo z nevrodegeneracijo soočiti tudi kot družba – s spoštovanjem do znanosti, potrpežljivostjo, skrbjo za sočloveka in razumevanjem, da zdravljenje teh bolezni ni le biološki, ampak tudi humanitarni projekt.